Trombofilia to podwyższona skłonność do tworzenia skrzeplin krwi, prowadząca do zakrzepicy- choroby związanej z zaburzeniem procesu krzepnięcia krwi. Do czynników ryzyka zakrzepicy zalicza się: ciążę, połóg, złamania i długotrwałe unieruchomienie, operacje, otyłość, przyjmowanie leków hormonalnych, wiek (powyżej 40 lat).

Trombofilia wrodzona jest chorobą dziedziczną. Związana jest z mutacją Leiden w genie czynnika V, mutacją 20210G>A w genie czynnika II czy hiperhomocysteinemią wynikającą z mutacji w genie MTHFR. Zmiany zakrzepowe u ciężarnych mogą być przyczyną nawracających poronień, wewnątrzmacicznej śmierci płodu, przedwczesnego oddzielenia się łożyska czy stanu przedrzucawkowego. Diagnostyka w kierunku trombofilii szczególnie zalecana jest w przypadku poronień oraz przed rozpoczęciem stosowania antykoncepcji hormonalnej.

Dostępne badania:

Nazwa badania	polimorfizm genu MTHFR (C677T oraz A1298C)	mutacja 20210G>A genu czynnika II krzepnięcia krwi	Mutacja typu leiden genu czynnika v krzepnięcia krwi
Badany gen	MTHFR (reduktaza 5,10-metylenotetrahydrofolianu)	FII (protrombina)	FV (proakceleryna)
podstawy genetyczne	Mutacja punktowa w genie MTHFR prowadzi w warunkach niedoboru kwasu foliowego i witaminy B6 i B12 do powstania hiperhomocysteinemii, a w konsekwencji do uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń, upośledzenia procesu fibrynolizy i formowania zakrzepów	Mutacja punktowa w genie czynnika II wpływa na podwyższenie aktywności układu krzepnięcia w naczyniach łożyska prowadząc do następczej niezdolności	Mutacja czynnika V prowadzi do zwiększonego ryzyka powstania zmian zakrzepowo- zatorowych
wskazania	choroba zakrzepowa w przebiegu ciąży i połogu
	stosowanie antykoncepcji hormonalnej
	przedwczesne oddzielenie łożyska
	obumarcie wewnątrzmaciczne płodu z niewyjaśnionych przyczyn
	samoistne poronienia nawracające	wczesne i późne poronienia nawracające, późne poronienia nienawracające	nawracające poronienia (ze szczególnym uwzględnieniem utraty ciąż w II i III trymestrze)
	rzucawka		stan przedrzucawkowy/ rzucawka
	wady cewy nerwowej/ rozszczepu podniebienia u potomstwa		zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu

POLIMORFIZMY GENU MTHFR (C677T ORAZ A1298C)

Najbardziej powszechnymi polimorfizmami genu MTHFR są MTHFR C677T i MTHFR A1298C.

Wariant genu MTHFR C677T koduje termolabilny wariant enzymu, w którym walina w pozycji aminokwasowej 222 zastępuje alaninę, wykazując zmniejszoną aktywność.

Homozygotyczni nosiciele wariantu genu 677 T/ T oraz w mniejszym stopniu heterozygotyczne osobniki posiadające oba allele 677 C/T i 1298 A/C (Glu 429 Ala), mogą wykazywać podwyższone poziomy homocysteiny w osoczu, co skutkuje zwiększeniem ryzyka rozwoju choroby naczyniowej, zakrzepicy i nadciśnienia tętniczego.

Choroba naczyniowa

Mutacja C677T stanowi istotny genetyczny czynnik ryzyka w chorobie naczyniowej. Badania mutacji C677T u pacjentów z chorobami układu krążenia i zdrowych ochotników wykazały, że homozygotyczność (677 T/T) względem tej mutacji genu MTHFR wiąże się z 3-krotnym wzrostem ryzyka przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej.

Zakrzepica, trombofilia

Zarówno hiperhomocysteinemia spowodowana mutacją C677T genu MTHFR, jak i mutacja typu Leiden genu czynnika V krzepnięcia krwi są czynnikami ryzyka nawracającej zakrzepicy żylnej. Dowiedziono, że zakrzepica występuje znacznie częściej u osób posiadających oba czynniki ryzyka.

Nadciśnienie

Badania populacji kaukaskiej wskazują istotny związek między polimorfizmem C667T a nadciśnieniem tętniczym / nadciśnieniem u kobiet w ciąży.

Choroba wieńcowa

Badania wskazują, że mutacja A1298C genu MTHFR jest ściśle związana z wczesnym stadium choroby wieńcowej.

Wady cewy nerwowej

W połączeniu z niskim poziomem folianów, polimorfizm A1298C jest związany ze zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej płodu.

Samoistne poronienia

Badania kliniczne wskazują, że polimorfizm MTHFR A1298C stanowi czynnik ryzyka wczesnych poronień nawracających.

Co więcej, przypuszcza się, że heterozygotyczne osoby z kombinacją alleli MTHFR A1298C i C677T są bardziej narażone na jednoczesne występowanie kilku chorób.

Częstość zmutowanych alleli w populacji Europejskiej

Częstość allelu MTHFR 1298 C – 35-40%

Częstość allelu MTHFR 677 T – 8-18%

MTHFR C677T

Genotypy MTHFR	Fenotyp
Typ dziki MTHFR 677 C/C	Ogólne ryzyko populacji
Heterozygota MTHFR 677 C/T	Hiperhomocysteinemia u heterozygotycznych osób z kombinacją alleli MTHFR 1298 A/C i 677 C/T
Zmutowana homozygota MTHFR 677 T/T	Hiperhomocysteinemia

MTHFR A1298C

Genotypy MTHFR	Fenotyp
Typ dziki MTHFR 1298 A/A	Ogólne ryzyko populacji
Heterozygota MTHFR 1298 A/C	Hiperhomocysteinemia u heterozygotycznych osób z kombinacją alleli MTHFR 1298 A/C i 677 C/T
Zmutowana homozygota MTHFR 1298 C/C	Hiperhomocysteinemia

POLIMORFIZM -675 4G/5G GENU PAI-1

Gen PAI-1 (SERPINE1) zlokalizowany jest na chromosomie 7 i koduje białko PAI-1 – glikoproteinę stanowiącą główny fizjologiczny inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). Białko PAI-1 tworzy wraz z tPA nieaktywne, stabilne kompleksy, pełniąc kluczową rolę w regulacji procesu fibrynolizy (rozkładu zakrzepu).

Polimorfizm -675 (4G/5G) genu PAI-1 to polimorfizm typu insercja/delecja nukleotydu guaninowego (G). W zależności od allelu, w miejscu polimorficznym obecne są cztery powtórzenia (4G) lub pięć powtórzeń (5G) nukleotydu guaninowego.

U nosicieli homozygotycznego genotypu (4G/4G) stężenie PAI-1 w surowicy jest zwiększone, co z kolei wiąże się z zahamowaniem procesu fibrynolizy w porównaniu do osób z genotypem (5G/5G). W przypadku występowania genotypu heterozygotycznego (4G/5G) wartość stężenia PAI-1 jest pośrednia.

Przez hamujący wpływ na proces fibrynolizy, obecność polimorfizmu w genie PAI-1 może zwiększać ryzyko zachorowania na schorzenia układu sercowo-naczyniowego (zakrzepica, zawał serca), a także ryzyko wystąpienia poronień nawracających, ciężkiego stanu przedrzucawkowego, obumarcia wewnątrzmacicznego, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu czy nadciśnienia ciążowego.